新辅助化疗和pcr讲解学习

新辅助化疗和pcr讲解学习

1NAC 与pCR西安西安交通大学第二附属医院肿瘤科刁岩 7 16 0 10 20 30 40 50 60 18 30 31 50 。 Grade 1‐2 Cortazar NEOADJUVANT BREAST CANCER WORKSHOP CTNeoBC 2 Grade 3 No Tras Yes Tras HER2+ HR+ No Tras Yes Tras HER2+ HR- 34 HR+ TRIPLE NEG 不同分子分型乳腺癌的PCR率 新辅助治疗优选人群 von Minckwitz G, et al。 J Clin Oncol。 2012; 30:1796-1804。 获得 pCR 的 HER2 阳性( ( 非 Luminal 型) ) 和 TNBC 患者可显示非常优异的生存预后 Luminal A型 HER2阳性 三阴性 Luminal B型 (HER2阴性) Luminal B型 (HER2阳性) 新辅助治疗优选人群: HER2+/TNBC 临床肿瘤亚组 激素受体阳性，HER2阴性，1/2级(n=1986) 激素受体阳性，HER2阴性，3级(n=630) HER2阳性辅助化疗，激素受体阳性，使用曲妥珠单抗(n=385) HER2阳性，激素受体阳性，未使用曲妥珠单抗(n=701) HER2阳性，激素受体阴性辅助化疗，使用曲妥珠单抗(n=364) HER2阳性，激素受体阴性，未使用曲妥珠单抗(n=471) 三阴性(n=1157) 获得pCR患者的OS更优 未获得pCR患者的OS更优 pCR和长期预后关系最紧密的两组分别为： • 三阴性乳腺癌患者亚组，无事件生存期风险比0。

24（95% CI=0。18～0。33），总生存期0。16（95% CI=0。11～0。25） • 接受曲妥珠单抗治疗的HER2阳性，激素受体阴性肿瘤患者亚组，无事件生存期风险比是0。15（95% CI=0。09～0。27），总生存期为0。08（95% CI=0。03～0。22） Cortazar P, et al。 Lancet。 2014; 384: 164–72 在 TNBC 亚组和使用曲妥珠单抗的 HER2 阳性且激素受体阴性肿瘤亚组中， pCR 与长期预后关系最为密切 分子亚型决定pCR的唯一因素 Gentile LF,et al。Ann Surg Oncol,2017 手术手术 紫杉醇: 80mg/㎡ q1w 非聚乙二醇脂质体阿霉素: 20mg/㎡ q1w 贝伐珠单抗：15mg/kg, q3w 卡铂: AUC 1。5 q1w TNBC或HER2+ 乳腺癌患者 （n=595） • 主要终点：pCR率(ypT0 ypN0) • 次要终点：耐受性和毒性、TNBC和HER2+亚组的疗效、临床完全缓解率、保乳率等 GeparSixto：卡铂用于TNBC新辅助化疗 • GeparSixto研究在Her2阳性或TNBC患者新辅助治疗方案中加入卡能否提高pCR率，和探讨该研究中可能存在的生物标记物 Gunter Von Minckwitz et al。

Lancet Oncol。 2014 Jun;15(7):747-56 TNBC患者中，含卡铂方案较不含卡铂方案 显著提高pCR率 pCR率（%） P=0。005 Odd ratio: 1。94 (1。24 -3。04) Gunter Von Minckwitz et al。 Lancet Oncol。 2014 Jun;15(7):747-56 增加卡铂提高TNBC患者的DFS和OS 经过中位时间47。3个月的随访，接受PMCb治疗的TNBC患者较接受PM治疗患者有更显著的DFS和OS获益 P=0。0224 HR PMCb vs PM=0。56[95% CI 0。34-0。93] P=0。0244 0 12 24 36 48 60 DFS (月) PM N=157 PMCb N=158 0 20 40 60 80 100 无病生存患者比例 (%) TNBC P=0。1060 HR PMCb vs PM=0。60[95% CI 0。32-1。12] P=0。1099 0 12 24 36 48 60 OS (月) PM N=157 PMCb N=158 0 20 40 60 80 100 生存率 (%) TNBC Untch M, et al。

ESMO 2017。 Abstract 163PD。 CALGB/Alliance 40603 研究设计 II开放标签临床研究采用2×2析因设计，探讨在标准新辅助化疗方案中加入卡铂和/或贝伐珠单抗是否能显著提高TNBC患者的pCR率 Ⅱ~Ⅲ期可手术 TNBC患者 （N=443） R 2 ×2析因 紫杉醇 80mg/㎡ 每周×12周期 ddAC ×4 紫杉醇 80mg/㎡ 每周×12周期 ddAC ×4 贝伐珠单抗10mg/kg 每2周x9周期 紫杉醇 80mg/㎡ 每周×12周期 ddAC ×4 卡铂 AUC 6 每3周×4周期 卡铂 AUC 6 每3周×4周期 贝伐珠单抗10mg/kg 每2周x9周期 紫杉醇 80mg/㎡ 每周×12周期 ddAC ×4 • 主要终点：乳腺pCR率 • 次要终点：乳腺/腋窝pCR率、毒性、严重不良事件、RFS、OS等 Sikov WM, et al。 J Clin Oncol。 2015 Jan 1;33(1):13-21。 在标准方案中加入卡铂或贝伐珠单抗 均可显著提高TNBC患者乳腺病理完全缓解率 46%（40~53%） 60%（54~66%） P=0。

0018 48%（41~54%） 59%（52~65%） P=0。0089 N=212 N=221 N=218 N=215 Sikov WM, et al。 J Clin Oncol。 2015 Jan 1;33(1):13-21。 研究结果 （EFS） 0 1 3 4 6 时间 (年) 2 5 不含卡铂(n=218)卡盟，3年=71% 卡铂(n=225) 3年=76% HR=0。84 (0。58-1。22), p=0。36 EFS 1。0 0。8 0。4 0。0 0。2 0。6 SABCS15-S2-05 Published February 2016 卡铂 vs。 不含卡铂 1。0 0。8 0。4 0。0 0。2 0。6 0 1 3 4 6 2 5 不含卡铂(n=218)，3年=85% 卡铂(n=225)，3年=81% HR=1。15 (0。74-1。79), p=0。53 OS 时间 (年) 研究结果 （OS） 尽管CALGB 40603中pCR明显增高，但是含卡铂新辅助方案未能延长TNBC的OS SABCS15-S2-05 Published February 2016 NeoALTTO ：新辅助曲妥珠单抗联合拉帕替尼 III 期 开放标签多中心 研究 Baselga J, et al。

Lancet 2012; 6736(11):61847-61853。 HER2阳性 EBC患者(n=450) 未化疗和 原发肿瘤 >2 cm LVEF >50% 手术 拉帕替尼(1000mg/d 直至T治疗时降为750mg/d) 曲妥珠单抗 F E Cx 3 6 + 12 周 52周的抗HER2治疗 9 周 34 周 方案修改：联合治疗组紫杉醇治疗期间部分患者为了减少腹泻的发生将拉帕替尼的剂量由1000mg降为750mg 拉帕替尼(1500mg/d) 紫杉醇 紫杉醇 曲妥珠单抗 紫杉醇 曲妥珠单抗 曲妥珠单抗 拉帕替尼(1000mg/d) 拉帕替尼(1500mg/d) 紫杉醇 80mg/m2 ; FEC, 500mg/m2 5-氟尿嘧啶, 75 mg/m2 曲妥珠单抗 4 mg/kg 初始，后2mg/kg 每周; 拉帕替尼 750-1500mg 每日 主要研究终点：pCR (定义为手术时乳腺内未发现浸润癌) 次要研究终点：客观缓解率, 安全性, 病理阴性淋巴结状态, 保乳转化率, DFS和OS 曲妥珠单抗+ + 拉帕替尼组显著提高 pCR 率 Baselga J, et al。

Lancet 2012; 6736(11):61847-61853。 *排除15例淋巴结无法评估的患者 L=拉帕替尼; H= 曲妥珠单抗 ypT0/is ypT0/isypN0* p = 0。13 p = 0。0007 p = 0。34 p = 0。0001 患者(%) 患者(%) n = 154 n = 149 n = 152 n = 150 n = 145 n = 145 0 10 20 30 40 50 60 L H L+H 24。7 29。5 51。3 0 10 20 30 40 50 60 L H L+H 20。0 27。6 46。8 NeoALTTO长期生存：各治疗组EFS/OS无差异 EFS OS Azambuja ED，et al。 Lancet。 2014 拉帕替尼联合曲妥珠单抗与紫杉醇治疗也提高了pCR率，但没有转化为无事件生存和总生存获益 16 NeoSphere 研究 : 生存结果 Gianni L, Pienkowski T, Im Y-H, et al。 5-year analysis of neoadjuvant pertuzumab and trastuzumab in patients with locally advanced, inflammatory, or early-stage HER2-positive breast cancer (NeoSphere): a multicentre, open-label, phase 2 randomised trial [published online ahead of print May 11, 2016]。

Lancet Oncol。 doi: 10。1016/S1470-2045(16)00163-7。 Pts With pCR, n (%) Trastuzumab, Docetaxel (n = 107) Pertuzumab, Trastuzumab, Docetaxel (n = 107) Pertuzumab, Trastuzumab (n = 107) Pertuzumab, Docetaxel (n = 96) 5 年PFS 率 81% 86% 73% 73% HR 0。69 5 年DFS 率 81% 84% 80% 75% 相比于NeoShpere，拉帕替尼联合曲妥珠单抗的双靶向治疗(NeoALTTO研究) 也达到了很大的pCR提高（46。8% vs 27。6%），但是最终EFS/OS未有显著性差异，因此拉帕替尼未能获得新辅助适应症 GeparQuinto: 曲妥珠单抗对比拉帕替尼联合化疗用于HER2＋早期乳腺癌新辅助化疗III期临床研究 Untch M, et al。 SABCS 2010。 Abstr S3-1 Untch M,et al。 Lancet Oncol。

2012 Feb;13(2):135-44 HER2阳性 原发乳腺癌患者 (IHC 3+或FISH+) n=620 Doc R Doc* EC 粗针穿刺 E; 表柔比星 90 mg/m² T: 曲妥珠单抗 6 (8) mg/kg C: 环磷酰胺 600 mg/m² L: 1000-1250 mg/d p。o。 Doc: 多西它赛 100 mg/m² *+ G-CSF (每3周为一个周期) EC 手术 (最后一剂后d21-d35) 曲妥珠单抗 (T) 拉帕替尼 (L) T 治疗6月 T 治疗12月 主要终点：pCR（ypT0/ypN0） pCR率（ ypT0/ypN0 ） Untch M,et al。 Lancet Oncol。 2012 Feb;13(2):135-44 30。3 22。7 0 10 20 30 40 50 EC-D+T (N=307) EC-D+L (N=308) 患者获得pCR (%) P=0。04 * pCR 定义为中心实验室报告审核乳腺&淋巴结无侵袭性/非侵袭性残留 蒽环、紫杉类药物+曲妥珠单抗组较拉帕替尼组获得显著更高的pCR率 pCR, 病理完全缓解 EC, 表阿霉素+环磷酰胺 D, 多西他赛 L, 拉帕替尼 T,曲妥珠单抗 中位55个月： DFS及OS在两组间无显著差异（拉帕替尼组接受了18个月抗HER2治疗） Presented By Michael Untch at 2015 ESMO Annual Meeting ECH-TH 60/307事件 ECH-TL 63/308事件 + 删失 Log P=0。

8079 + 删失 Log P=0。8079 ECH-TH 33/307事件 ECH-TL 25/308事件NSABP B-18/B-27：术前与术后化疗远期生存相似 B-18 16年随访 术前或术后AC方案对OS/DFS没有影响：新辅助与辅助化疗长期生存相似 B-27 8年随访 术前或术后AC-T方案对OS/DFS没有影响：新辅助与辅助化疗长期生存相似 新辅助 vs 辅助 研究 新辅助疗法 局部复发率 辅助疗法 局部复发率 权重 风险比 乳腺癌保乳手术 Lithuania 2% 6% 2。98 0。33 ECTO 2。1% 3。4% 9。74 0。63 EORTC 17。2% 18。2% 17。08 0。95 NSABP 10。7% 7。6% 35。78 1。41 合计 8。6% 7。0% 65。50 1。13 异质性检验 P = 0。26, I 2 = 24。5% 合并效应量检验 Z = 0。74, P = 0。46 乳房切除术 ECTO 1。3% 2。1% 5。02 0。63 Japan 10% 12% 2。65 0。83 EORTC 9。7% 8。9% 20。42 1。

08 Bordeaux 16。3% 8。8% 6。32 1。85 合计 7。4% 5。0% 34。41 1。14 异质性检验 P = 0。55, I 2 = 0% 合并效应量检验 Z = 0。58, P = 0。56 总计 8。2% 5。9% 100 1。13 异质性检验 P = 0。53, I 2 = 0% 合并效应量检验 Z = 0。94, P = 0。35 0。1 0。2 0。5 1 2 5 10 J。 S。 D。 Mieog et al。, British Journal of Surgery 2007;94:1189–200。 有利于新辅助治疗 有利于辅助治疗 相对风险 （固定效应模型） 局部复发无差异 新辅助 vs 辅助 Avril/Mauriac Danforth Makris NSABP B18 Scholl/broet Semiglazov Van der Hage 总计 （RR=0。99, 95% CI=0。91-1。07） Meta分析：疾病进展、远处转移率无显著差异 Avril/Mauriac Danforth Gazet Makris NSABP B18 Scholl/broet Semiglazov 总计 （RR=0。

94, 95% CI= 0。83-1。06） 0。2 0。4 0。6 0。8 1 2 4 风险比（95% CI） Davide M et al。, J Natl Cancer Inst 2005;97:188–94。 远处转移率 有利于新辅助治疗 有利于辅助治疗 0。4 0。6 0。8 1 2 4 0。2 风险比（95% CI）疾病进展率 有利于新辅助治疗 有利于辅助治疗 新辅助 vs 辅助 Avril/Mauriac Danforth Gazet Makris NSABP B18 Scholl Scholl/broet Semiglazov Van der Hage 总计 （RR=1。00, 95% CI=0。90-1。12） 1 0。8 0。6 0。4 0。2 2 4 风险比（95%CI） Davide M et al。, J Natl Cancer Inst 2005;97:188–94。 Meta分析：总生存率无显著差异 有利于新辅助治疗 有利于辅助治疗 新辅助 vs 辅助 pCR：预后替代研究终点 这项共计纳入29项研究14641名患者的mata回归分 析 并 不 支 持pCR可作为预测DFS 和 OS 的 替代终点 这项共计纳入12项研究11955名患者的联合分析并不支持pCR可作为预测EFS和OS的替代终点 JCO LANCET pCR与否与临床分期存在关系 Spring L,et al。 J Natl Compr Canc Netw,2017残余肿瘤负荷与预后明显相关 Symmans, W。 F。 et al。 J Clin Oncol; 25:4414-4422 2007pCR可能是可遇不可求的！降期也可，过度追求意义不大！谢谢！

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