进展期胃癌新辅助化疗的研究进展

进展期胃癌新辅助化疗的研究进展

胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，我国胃癌死亡数占全部恶性肿瘤的24%。早期胃癌根治术后5年生存率为90%，但胃癌早期缺乏特异征象。[1]我国住院胃癌患者中, Ⅲ、Ⅳ期占50%-60%, 由于肿瘤生物学特征，进展期胃癌即便行扩大切除和淋巴结清扫手术,术后局部复发及远处转移的发生率较高， 5年生存率一般为30%-50%, 治疗效果差。[2] 于是国内外学者普遍认为提高胃癌的手术切除率、寻求更有效的手术治疗以外的其他治疗手段是胃癌治疗手段研究的发展方向. 现今, 胃癌的主要临床治疗手段是以手术为主的综合治疗, 即手术切除辅以化疗、放疗、免疫治疗等其他治疗.近年来, 在临床开展的术前辅助化疗, 即新辅助化疗(neoadjuvantchemotherapy)治疗效果较满意, 日益引起重视. 本文将对近年来关于胃癌新辅助化疗的研究进展作一简要综述。[3]

1.胃癌新辅助化疗的概念优势及适用原则

1.1 新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy）又称术前化疗，是指肿瘤患者确诊后，在术前行两个疗程的正规化疗，休息一到两周后行手术治疗，该种化疗方案称为新辅助化疗。1982 年Frei[4]首先提出了新辅助治疗的概念，现已有20 多年历史。是在治疗头颈、乳腺、膀胱及前列腺等部位实体肿瘤取得成功的基础上开展起来的. 目前研究逐步证明胃癌新辅助化疗可使肿瘤缩小、临床分期降低、肿瘤与组织反应性水肿减轻等, 从而提高胃癌患者的根治性切除率、减少术后复发转移率、提高生存率.其特点是,给药途径除静脉外,更倡导靶向给药,如选择性区域性动脉插管化疗或局部灌注化疗等。在肿瘤周围血管、淋巴管未受到手术破坏之前,经动脉插管至肿瘤部位注入抗癌药物能提高化疗药物在肿瘤组织内的药物浓度,起到高剂量杀伤大量敏感的肿瘤细胞的效果。[5]

1.2 新辅助化疗的优势

①杀灭癌细胞,缩小肿瘤,降低临床分期( downstaging) ,增加手术切除的机会; ②杀灭手术区域以的亚临床转移灶,预防手术源性肿瘤播散; ③获得肿瘤的体内药敏资料,为术后选择辅助化疗方案提供依据; ④对肿瘤迅速进展者免于不必要的手术; ⑤肿瘤对化疗的反应可作为判断患者预后的指标之一。[6]

1.3 新辅助化疗的适用原则

①不要一味追求化疗的有效而延误手术切除的时机．手术切除仍然是最好的手段；②胃癌化疗药物是个动态选择的过程，目前没有金标准而言。出现远处脏器转移和腹腔广泛转移的患者，即便肿瘤缩小也不宜作为手术的充分条件，需要个体化判断．而病变较早的患者则容易因为化疗无效而失去最好的手术机会。[7]

③早、中期胃癌行新辅助化疗的意义不大，术前分期为Ⅲ/Ⅳ期的胃癌患者，腹腔广泛播散和肿瘤远处转移者不应纳入新辅助化疗的范畴内。经病理证实的进展期（Ⅱ、ⅢA、ⅢB、ⅣM0‘、TNM分期，UICC，1997）的胃癌病人，有客观可测量的病灶便于评价效果，患者的其他脏器功能可以耐受化疗，并且要获得患者的知情同意。④新辅助化疗多选用联合化疗方案：一般进行1～3个疗程，以6～8周为一个周期。给药途径以静脉或口服为主，亦有采用介入治疗，即术前经皮选择性或超选择性动脉内插管将化疗药物直接注入肿瘤血管床，大大增加了肿瘤区域的化疗药物浓度，而减轻了毒副反应，初步研究显示，疗效优于静脉全身化疗。[8]

2.近年进展期胃癌新辅助化疗的临床疗效

目前, 新辅助化疗方案基本上是按胃癌根治术后辅助治疗进行.意大利学者D，Ugo等[9]报道30例胃癌患者实施新辅助化疗后的3年随访结果，13例达到降期，80%根治性切除，切除组3年生存率达到70.8%，全组位56.7%辅助化疗，但文中未提及具体化疗方案。另有报道将68例胃癌患者随机分为两组，36例接受白介素（IL-2）治疗，32例对照组，结果发现，接受IL-2治疗者外周血和肿瘤组织中免疫细胞增加，但对患者生存并无影响。[10]美国斯隆凯琳纪念医院[11]对38例胃癌患者术前采用5-FU联合DDP并术后腹腔灌注化疗，术前5-FU联合DDP治疗2个周期后接受胃癌根治术（D2淋巴结清扫），术后腹腔灌注化疗5-FU脱氧核苷并LV。该方案耐受性良好，R0切除率为84%。，中位随访43个月，15例患者仍然存活，病理反应良好者预后较好（P=0.053）。在2007年的ASCO会议上，Boige等报告了法国28个中心入选224例胃癌随机对照临床研究的初步结果，治疗组术前以FP方案(5-FU、顺铂)进行化疗，单纯手术组作为对照，结果提示以FP方案行新辅助化疗也能够提高胃癌的生存率，5年生存率分别为38％和24％。

[12]2008版NCCN胃癌临床实践指南指出, 根据MAGIC和V325(一项随机性多中心Ⅲ期临床研究)研究结果, ECF(表柔比星、顺铂、氟尿嘧啶)及其改良(奥沙利铂、卡培他滨)方案DCF(多西他赛、顺铂、氟尿嘧啶)方案被列为Ⅰ类证据的化疗方案。MAGIC研究纳入500例胃癌患者，，随机分为围手术期化疗组和单纯手术组。化疗组术前和术后均接受ECF方案化疗3周期，结果发现围手术期化疗可使患者5年总生存率从23%提高到36%。该研究结果导致2007年NCCN指南推荐胃癌新辅助化疗作为1级证据，但其后来也受到不少批评，包括胃癌手术不够规范、术前分期不够准确、化疗毒性反应较重。还有专家认为，MAGIC研究中的ECF化疗方案是80年代开始的胃癌化疗方案辅助化疗，目前已有新替代药物，如奥沙利铂替代DDP、卡陪他滨替代5-FU，且新一代药物已经显示出很好的疗效。[13]更有学者对胃癌新辅助化疗的效果表示怀疑。一项来自荷兰的随机对照研究显示．以往公认有效的FAMTX方案(5-Fu+多柔比星+甲氨蝶呤)用于可切除的胃癌的术前化疗并不能降低临床分期和提高RfI切除率，在83个月的中随访期内．术前化疗组和单纯手术组中位存活期分别为18和30个月(R=0．17)，未能显示患者可从术前化疗中获益。

[14]由贺岭风等[15]过对全世界中英文相关随机对照试验研究的结果进行Meta分析，以对胃癌新辅助化疗的疗效进行评价，共5个随机对照试验838例患者纳入研究，其中2个随机对照研究来自日本，另3个分别来自荷兰、英国和中国；包括新辅助化疗组373例患者，手术组465例患者。5个研究均报道采用了随机方法，David使用了盲法，Yutaka对分配隐藏方案进行了描述。Meta分析结果显示新辅助化疗组与单纯手术组的手术切除率、治愈率、1年生存率和5年生存率差异均无统计学意义，其OR值和95%CI分别为1.09（0.67，1.77）、1.25（0.85，1.84）、1.61（0.90辅助卡盟，2.90）、1.13（0.83，1.53）进展期胃癌新辅助化疗的疗效并不优于单纯手术，在没有取得新辅助化疗治疗胃癌有效的临床证据之前，不宜将此治疗方法作为胃癌的临床常规治疗。

3.进展期胃癌新辅助化疗存在的问题

胃癌的新辅助化疗虽已在临床上取得一定成效．但仍存一些问题。

3.1 合理的治疗必须依赖准确的术前分期诊断，显然，治疗前的分期诊断对于临床实施新辅助化疗非常重要。新辅助化疗是对患者进行治疗的起点，治疗前对胃癌的临床诊断就成为评估疗效乃至预后的重要依据。经过新辅助化疗“破坏”后，治疗有效的病例出现不同程度的病情缓解，癌组织部分或完全坏死，术后的病理分期无法反映患者治疗前真实的“荷癌”情况，临床上失去了评价胃癌真实进展程度的“金标准”。化疗效果越显著，这种情况就越明显。术后是否需要辅助化疗、对预后的评估等只能以接受化疗前的临床分期为准。而目前的许多临床试验只阐述所选择病例的临床分期的具体方法。对于胃癌，超声内镜等方法对浸润深度进行诊断基本上能满足临床需要，较为困惑的是淋巴结转移程度的诊断。目前术前很难观察到所有转移的淋巴结，有些部位的淋巴结在CT上根本无法显现。[16]

3.2 对于术前辅助化疗药物和方案的优化选择、化疗时机。目前尚未能达成共识。有研究通过动态观察术前新辅助化疗期间肿瘤代谢方面的变化，发现化疗后35 d是肿瘤对药物治疗反应最好的时间点，且这时病人的机体状态也未受到太大影响．应是手术最佳时机．但尚需进行长期随访，观察对病人术后长期生存的影[17]

3.3 与化疗本身有关的并发症，如化疗药物引起骨髓抑制造成的白细胞和血小板减少.[18]化疗造成的患者全身情况的恶化或感染性并发症[19]。对手术和术后恢复难度增加。此外，部分患者行新辅助化疗后病情非但不能缓解．反而有所进展，从而失去对局部病灶的控制，延误必要治疗如手术、放疗的时机[20]。手术时机的选择亦是新辅助化疗的要点，停止化疗至手术的时间间隔不宜过长。如患者一般情况允许，以3周左右为佳固[21]。化疗产生效果导致肿瘤退缩可能使切除范围变得难以确定；化疗所导致的瘢痕和纤维组织也可能会增加手术难度，化疗所致的血供减少可影响手术切口的愈合[22]。

4.进展期胃癌新辅助化疗的研究趋势

4.1 治疗领域扩大化。胃癌新辅助化疗适应证渐宽，从初始时将不可切除之胃癌使其可切除者，而今已延及晚期转移性胃癌，包括肝转移和腹膜转移者，此又得益于目前化疗药物较高的有效率和良好的耐受性之故。围手术期化疗的价值业已得到学界的认可，源于Cunningham牵头的MAGIC研究。该研究[23]随机入组503例可切除的胃、胃食管结合部和食管下段腺癌，单纯手术组250例，围手术期治疗组253例，所用化疗方案为ECF案（表阿霉素 50mg/m2 d1，顺铂 60mg/m2 d1，氟尿嘧啶 200mg/m2 d1-21，每21天重复，共三个周期），主要研究终点为总生存率。结果表明两组术后并发症发生率无显著差异，围手术期化疗可显著提高患者无病生存率（HR=0.66）和总生存率（HR=0.75）五年生存率分别为36%和23%。

4.2 模式多样化胃癌围手术期治疗模式目前呈多样化态势，静脉化疗、放化疗结合以及局部动脉灌注化疗等，尤以前两者应用最为广泛。静脉化疗典范当推MAGIC研究，而放化疗结合者的代表则为RTOG9904研究。[24]案为氟尿嘧啶、亚叶酸钙和顺铂两周期后同步放化疗（氟尿嘧啶持续滴注并紫杉醇每周输注），结果发现49例患者中病理学完全缓解率甚高，达26%，获得病理缓解的患者1年生存率有改善（82%比69%）。 4.3 预测个体化，肿瘤的个体化治疗一直是重要的研究方向，胃癌围手术期治疗同样面临着疗效预测的问题，直接影响着治疗的决策。文献报告围手术期治疗显效者预后多较好。Mansour等对168例接受新辅助化疗和R0切除的胃癌患者进行分析，范围组织学有坏死变性或纤维化炎症改变的范围达50%以上者3年疾病特异性生存率（DSS）达到69%，淋巴结转移、pT3及以上、高组织学分级、脉管神经侵犯和组织学改变【25】研究也发现神经侵犯显著影响患者生存（5%比65%，p[26] 。

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